Con il termine glioblastoma (GBM) l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) descrive i tumori maligni più comuni del sistema nervoso centrale (SNC) che, tuttavia, sono relativamente rari.
Questa rarità è dovuta a un controllo molto efficiente da parte del sistema nervoso nell’identificazione delle cellule maligne che possono proliferare in maniera incontrollata, che vengono fermate prima che questo accada. Tuttavia, a volte, questo sistema di controllo può fallire e le cellule cancerose possono iniziare a crescere e proliferare.
Le cause e i meccanismi che portano allo sviluppo del glioblastoma restano ancora in gran parte sconosciute. Tuttavia, la conoscenza dei tipi di cellule che costituiscono questo tipo di tumore e l’influenza che l’ambiente cerebrale esercita su di esse potrebbero aiutare nella comprensione delle cause e dei meccanismi della malattia e, quindi, nella ricerca di nuove strategie terapeutiche.
Il sistema nervoso centrale è costituito principalmente da due tipi di cellule:
- i neuroni, responsabili della trasmissione degli impulsi nervosi e delle attività compiute dal cervello;
- le cellule gliali, che svolgono una funzione strutturale e di supporto all’attività neuronale.
È proprio da queste ultime che ha origine il glioblastoma, il tipo più comune di glioma.
Ipotesi sull’origine del glioblastoma: le cellule staminali neurali
La principale ipotesi circa l’origine del GBM è che questi tumori derivino dalle cellule staminali neurali, cioè dai precursori delle cellule nervose adulte. Possiamo immaginare le cellule staminali come dei bambini piccoli che, crescendo, possono imparare a svolgere lavori differenti nel sistema nervoso. Quando crescono e si differenziano, le cellule staminali neurali possono diventare neuroni o cellule gliali, cioè entrambi i tipi di cellule presenti nel sistema nervoso centrale. In questo tessuto, le cellule staminali sono molto rare, tanto che, fino a qualche decennio fa, si pensava che non fossero presenti, a differenza degli altri tessuti del corpo umano.
Nel cervello umano adulto, le cellule staminali sembrano trovarsi in due zone in particolare, dette zona subventricolare e zona subgranulare, ma preservano la loro motilità per migrare verso siti specifici, secondo necessità.
Il grande potenziale delle cellule staminali di proliferare e diventare, differenziandosi, tipi diversi di cellule, le rende molto simili alle cellule cancerose. Infatti, come le cellule tumorali, le cellule staminali neurali sono capaci di crescere in maniera incontrollata e spostarsi all’interno del sistema nervoso centrale. Questa capacità rende le cellule staminali neurali in grado di andare incontro a una trasformazione maligna e dare origine alle cellule tumorali di glioma.
Non solo staminali…
Nonostante le cellule staminali neurali siano le prime indiziate per lo sviluppo del glioblastoma, alcuni studi hanno ipotizzato che anche cellule più adulte, e quindi più differenziate, siano in grado di dare origine a questo tipo di tumore.
Nel cervello dei mammiferi, gli astrociti sono le cellule gliali più abbondanti e alcune sottopopolazioni di astrociti sono correlate al glioma umano (sia di alto che di basso grado). Quindi, una migliore conoscenza dei vari tipi di astrociti distribuiti nell’ambiente tumorale può aiutare a prevedere le diverse caratteristiche cliniche del GBM.
In questo equilibrio, giocano un ruolo importante anche i neuroni, che sono in grado di comunicare con gli astrociti attraverso il contatto cellula-cellula e lo scambio di molecole regolatorie. È stato dimostrato che, in alcuni casi, i neuroni abbiano addirittura la capacità di inibire la formazione del glioblastoma, poiché bloccano la proliferazione e la capacità migratoria delle cellule tumorali.
Il ruolo della genetica
Le cellule che danno origine ai gliomi, generalmente, vanno incontro a una serie di mutazioni che interessano i geni che normalmente regolano la crescita, la proliferazione e la migrazione cellulare. Quando vanno incontro a queste mutazioni, quindi, le cellule possono iniziare a riprodursi e a crescere in modo incontrollato, dando origine al tumore.
Sono stati identificati tre tipi di GBM in base alle mutazioni presenti:
- la forma classica;
- la forma proneurale;
- la forma mesenchimale.
Un ruolo cruciale è ricoperto da una mutazione in particolare, che riguarda il gene che codifica per un enzima detto isocitrato deidrogenasi (IDH), presente nel 70% delle forme di glioma a basso grado di malignità. In generale, le mutazioni presenti nel glioma ne influenzano le caratteristiche, soprattutto riguardo la crescita del tumore e la sua invasività.
La posizione anatomica influenza lo sviluppo del glioblastoma
Infine, è stato ipotizzato che anche la posizione anatomica in cui origina il tumore possa influenzare le sue caratteristiche.
In particolare, è stata trovata una correlazione significativa tra la distribuzione anatomica dei gliomi, il loro comportamento biologico e la prognosi del paziente, rafforzando l’idea di una sorta di “firma biologica” (cioè dell’influenza da parte dell’ambiente in cui il tumore cresce) specifica della regione in cui il GBM si forma. Anche lo sviluppo di forme più o meno aggressive di glioblastoma sembra essere conseguenza della distribuzione regionale all’interno del SNC. Questa caratteristica è dovuta al fatto che all’interno del microambiente in cui cresce il tumore sono presenti diversi tipi di molecole e segnali, in grado di influenzare la crescita tumorale.
Questo tipo di interazione può giocare anche un ruolo inibitorio nei confronti del tumore. Ad esempio, è stato dimostrato che i principali inibitori molecolari contro l’invasione del glioma si trovano nell’ambiente gliale associato alla mielina (una sorta di guaina che protegge e isola le fibre nervose). Un ruolo prominente è giocato da una proteina detta netrina che, nel glioblastoma, inibisce la capacità migratoria e quindi l’invasività del tumore.
In conclusione, anche l’impronta anatomica risulta fondamentale per la valutazione della prognosi dei pazienti e della risposta a specifici trattamenti chirurgici o radioterapici.
Per questo, la conoscenza dell’anatomia regionale associata alla comprensione precisa della biologia del glioma rimane un punto cardine per pianificare il corretto intervento terapeutico.
Fonte: De Luca C, Virtuoso A, Papa M, Certo F, Barbagallo GMV, Altieri R. Regional Development of Gli-oblastoma: The Anatomical Conundrum of Cancer Biology and Its Surgical Implication. Cells. 2022 Apr 15;11(8):1349. doi: 10.3390/cells11081349.