Il glioblastoma (GBM) è il tumore cerebrale maligno più comune che, a causa della sua aggressività, rende sempre più urgente la necessità di nuove strategie terapeutiche. I progressi compiuti in decenni di sforzi nella ricerca di base sul glioblastoma si stanno rapidamente traducendo in sperimentazioni cliniche innovative, che utilizzano le migliori conoscenze ottenute riguardo alla genetica del tumore, al microambiente cerebrale e alle interazioni con il sistema immunitario.
Inoltre, la classificazione dei sottotipi molecolari di glioblastoma facilita la diagnosi e offre l’opportunità di selezionare la modalità di trattamento più adeguata.
Perché è difficile sviluppare strategie terapeutiche per il glioblastoma
Nonostante i progressi compiuti nelle cure del glioblastoma che, attualmente, comprendono chirurgia, radioterapia e farmacoterapia (tipicamente chemioterapia con temozolomide), i trattamenti spesso falliscono, principalmente a causa delle caratteristiche molecolari uniche del GBM. In particolare, un ruolo importante è giocato dalla presenza, all’interno del tumore, di una popolazione di cellule staminali denominate cellule staminali di glioma (GSC), che sono in grado di far proliferare il glioblastoma e che sono resistenti alla chemioterapia e alla radioterapia. Le cellule del GBM hanno, poi, la capacità di invadere i normali tessuti cerebrali che si trovano vicino al tumore e di infiltrarsi nei vasi sanguigni, il che impedisce la completa eliminazione del tumore tramite intervento chirurgico e limita l’effetto della radioterapia locale. Altre caratteristiche del GBM che contribuiscono a una prognosi sfavorevole includono la presenza della barriera ematoencefalica (una barriera che isola il sistema nervoso centrale per proteggerlo da eventuali danni esterni) e le caratteristiche peculiari del sistema immunitario del sistema nervoso.
Tutti questi elementi distintivi del GBM, che limitano l’efficacia delle terapie tradizionali, hanno reso di fondamentale importanza la ricerca di nuove strategie terapeutiche.
L’immunoterapia
L’immunoterapia, che stimola il sistema immunitario del corpo a reagire contro il cancro, ha portato a importanti progressi clinici nel trattamento di una grande varietà di tumori. Negli ultimi anni, molti farmaci immunoterapici sono stati approvati dagli enti di farmacovigilanza di tutto il mondo. Sebbene, attualmente, non esistano immunoterapie approvate per il GBM, sono in corso diversi studi clinici che ne stanno testando l’efficacia. Nonostante le ottime premesse, anche l’immunoterapia nel trattamento del GBM rappresenta una vera sfida. Infatti, questo tipo di tumore mette in atto dei meccanismi di immunosopressione che impediscono al sistema immunitario di reagire. Inoltre, la grande eterogeneità molecolare del GBM e le differenze tra i vari pazienti, rappresentano anch’esse un importante meccanismo di resistenza alle terapie.
Da non sottovalutare sono anche gli eventuali eventi avversi (AE), che sono comuni nei pazienti con neoplasie maligne avanzate in trattamento con l’immunoterapia.
Nonostante queste difficoltà, l’immunoterapia resta un’innovazione promettente per il trattamento del GBM, ma saranno necessari ulteriori studi e conoscenze per poterla applicare nella pratica clinica.
Sviluppi futuri
L’aggiunta di altri tipi di trattamento all’immunoterapia potrebbe creare nuove opzioni di cura promettenti per il GBM.
Inibitori dei checkpoint immunitari
I checkpoint immunitari sono come una sorta di posto di blocco che permette all’organismo di regolare il sistema immunitario. Tuttavia, i tumori possono alterare questi sistemi di regolazione per sfuggire al sistema immunitario. I farmaci che prendono di mira i checkpoint immunitari, quindi, possono migliorare le risposte immunitarie antitumorali e consentire l’eliminazione delle cellule cancerose. Dato il successo con molti tumori solidi, il potenziale della terapia a base di inibitori dei checkpoint immunitari è stato attivamente perseguito anche per il GBM. Tuttavia, il glioblastoma e il sistema nervoso hanno delle caratteristiche immunologiche peculiari, e ciò può ridurre l’efficacia di questo tipo di terapia. I trattamenti futuri consisteranno, probabilmente, nell’utilizzo di inibitori dei checkpoint immunitari con l’aggiunta di una terapia individuale per ogni paziente, sulla base del sottotipo di tumore e della presenza di metastasi.
CAR-T
Anche nel caso della terapia con CAR-T, si cerca di far reagire il sistema immunitario contro il tumore. In questo caso specifico, si usano i linfociti T, istruendoli a riconoscere e attaccare componenti specifiche delle cellule tumorali. L’immunoterapia basata su CAR-T rappresenta un approccio terapeutico promettente ma, ancora una volta, l’eterogeneità del glioblastoma e la sua capacità di indebolire il sistema immunitario, limitano la durata della risposta a questo tipo di terapia.
Recentemente, una nuova tecnologia che utilizza degli anticorpi, detta BiTE, è stata messa a punto per aiutare i linfociti T a combattere le cellule tumorali. Lo scopo è quello di innescare una risposta in grado di contrastare l’abilità delle cellule tumorali di fuggire al sistema immunitario.
Viroterapia oncolitica
Questo tipo di terapia si basa sull’uso di virus per generare una risposta infiammatoria contro le cellule tumorali. Questo tipo di terapia, seppur ideata molto tempo fa, è ancora nelle prime fasi degli studi clinici per il GBM. La direzione futura sembra essere focalizzata sulle combinazioni con altre strategie di immunoterapia, nella speranza di sfruttare le risposte immunitarie antitumorali potenzialmente durevoli avviate dall’infezione virale per suscitare risposte cliniche prolungate. Ad esempio, la terapia con CAR-T e la viroterapia oncolitica potrebbero essere più efficaci in un approccio combinato.
Terapia vaccinale
La terapia vaccinale è stata considerata uno degli approcci più promettenti per migliorare i risultati dei pazienti con GBM, ma i dati degli studi clinici non hanno confermato le aspettative.
Infatti, questo tipo di terapia richiede una elevata espressione di molecole specifiche del tumore, per lo sviluppo dei vaccini. Tuttavia, il GBM non presenta questa caratteristica. In futuro, potrebbe essere possibile lo sviluppo di vaccini personalizzati, ma saranno necessari ulteriori studi.
In conclusione, le esperienze che sono state raccolte negli studi clinici sull’immunoterapia per il GBM sono ancora da approfondire ma, probabilmente, gli approcci che combinano più trattamenti potrebbero fornire, in futuro, risultati promettenti. Infatti, il potenziale terapeutico di questo tipo di trattamenti è molto elevato e la ricerca progredisce velocemente.
Fonte: Rong L, Li N, Zhang Z. Emerging therapies for glioblastoma: current state and future directions. J Exp Clin Cancer Res. 2022 Apr 15;41(1):142.